Trong y học, thuật ngữ này đề cập đến các nguyên nhân của bệnh hay bệnh lý.[2] Trong trường hợp mà không xác định được nguyên nhân thì coi là vô căn. Vào thời truyền thuyết xa xưa, nguyên nhân gây bệnh có thể chỉ điểm vào " mắt quỷ".[3] Trở về quá khứ vào thế kỷ 1 trước Công nguyên, một học giả La Mã cổ đại có tên Marcus Terentius Varro đã trình bày những ý tưởng sơ khai về vi sinh vật học trong cuốn sách có tựa đề On Agriculture.[4]

Những tư duy về nguyên nhân bệnh tật từ thời Trung cổ mang nhiều ảnh hưởng của Galen và Hippocrates.[5] Các thầy thuốc châu Âu thời trung cổ đa số giữ quan điểm rằng bệnh tật có liên quan đến không khí và chấp nhận một phương pháp tiếp cận sai lầm đối với nguyên nhân gây bệnh.[6]

Trong lịch sử y học, đã có nhiều minh chứng về việc khám phá ra căn nguyên bệnh tật, như Robert Koch đã phát hiện trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây bệnh lao, Bacillus anthracis gây bệnh than và Vibrio cholerae gây bệnh tả. Những lý luận và bằng chứng này được tổng kết lại trong các định đề của Koch. Nhưng những bằng chứng về quan hệ nhân quả trong các bệnh truyền nhiễm chỉ giới hạn với các trường hợp nguyên nhân đơn lẻ mà có bằng chứng thực nghiệm.

Trong dịch tễ học, đòi hỏi cần phải có nhiều bằng chứng để suy luận ra mối quan hệ nhân quả. Sir Austin Bradford-Hill đã chứng minh mối quan hệ nhân quả giữa hút thuốc lá và ung thư phổi, và tóm tắt những lý luận thành tiêu chuẩn dịch tễ học về quan hệ nhân quả. Tiến sĩ Al Evans, một nhà dịch tễ học Hoa Kỳ, kế thừa những ý tưởng của người tiền nhiệm đã tổng hợp thành Khái niệm Thống nhất về Nguyên nhân.